1991年，倪氏家族當時穩坐香港的黑幫龍頭位置，旗下五大頭目控制不同的地區。龍頭倪坤突然被殺，掀起江湖鬥爭。當晚，四大頭目看準倪家必定大亂，均欲伺機背叛發難，只有新晉的韓琛 (曾志偉 飾) 一人仍忠於倪家，因他深信因果循環。重案組督察黃志誠 (黃秋生 飾) 及陸啟昌 (胡軍 飾) 緊密步署防範，三方一觸即發，一場大屠殺似乎在所難免。

倪家第二代倪永孝 (吳鎮宇 飾) 是個會計師，卻憑一己之力，不費一兵一卒便牽制住四大頭目，成為新任龍頭。黃志誠派警校畢業生陳永仁 (余文樂 飾) 滲入倪家進行長期的臥底計劃，遇上韓琛手下傻強，二人不打不相識。而韓琛為鞏固勢力，早已安排手下劉建明 (陳冠希 飾) 考進警校，進入警界。

三年後，陳永仁取得倪永孝的信任，在家族中任居要職。劉建明也憑韓琛提供的情報在警隊扶搖直上，對韓琛女友Mary (劉嘉玲 飾) 漸生情愫。倪永孝事業一帆風順，社會地位日漸提高，決定將五大頭目一舉殲滅，好安枕無憂。一夜之間，四大頭目同時被殺，韓琛在泰國受襲下落不明。倪永孝發現原來Mary為扶助韓琛上位，與警方黃志誠串通暗殺倪父。劉建明救走Mary，但仍親眼目睹她的死亡。

黃志誠也成為倪永孝暗殺目標，但陸啟昌卻成為替死鬼，讓他決意反擊。1997年，韓琛重出江湖。原來當年他逃過大難，與傻強 (杜汶澤 飾) 等人潛伏於泰國。黃志誠找到他，並答應作為污點證人，指證倪永孝的罪行，讓他的社會地位一夜崩潰，陳永仁及劉建明因局勢轉變被逼重拾臥底身份。韓琛經泰國一役性情大變，黃志誠唯望未來可拘捕韓琛，此時正值香港回歸，新時代經已來臨，然而四人也在無間道中越行越遠……

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